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L'inizio del film č ambientato nel laboratorio in cui č stato creato, a partire dal DNA di Mew, il primo Pokémon geneticamente modificato, Mewtwo. Il Pokémon tuttavia č restio e non vuole diventare una cavia da laboratorio. Per questo motivo decide di distruggere il laboratorio usando i suoi poteri psichici. Successivamente Mewtwo stringe una alleanza con Giovanni, il capo del Team Rocket, che lo aiuta a sfruttare al massimo le sue capacitŕ. Tuttavia Giovanni tenta di ingannarlo, usandolo per i suoi scopi. Per questo motivo il Pokémon giunge alla conclusione che gli esseri umani sono malvagi e sfruttano i Pokémon come loro schiavi.
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Nel frattempo Ash, Brock e Misty si recano in una cittŕ non lontana dall'isola in cui decide di stabilirsi Mewtwo, che ha rapito un'infermiera del Pokémon Center e l'ha trasformata in sua schiava. Il Pokémon decide di invitare nella sua isola alcuni tra i piů forti allenatori, tra cui anche Ash, usando come fattorino un Dragonite e scatena una tempesta per mettere alla prova i suoi ospiti e i loro Pokémon.
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Ash e i suoi amici riescono a raggiungere l'isola insieme ad altri allenatori. A quel punto Mewtwo inizia a rubare tutti i Pokémon che hanno raggiunto il rifugio con lo scopo di clonarli e creare un esercito tutto suo. Terminata la clonazione decide di far sfidare i cloni con i Pokémon originali per dimostrare la superioritŕ dei primi sui secondi.
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Durante gli scontri giunge il Pokémon leggendario Mew che ingaggia una battaglia con il suo clone. Ash, cercando di fermare la guerra tra Pokémon, viene colpito a morte da un attacco. In quel momento tutti i Pokémon cominciano a piangere e le loro lacrime riportano in vita il ragazzo.
Vedendo tutto ciň Mewtwo comprende che non esistono solamente uomini malvagi nel mondo e decide di allontanarsi, in compagnia di Mew e dei suoi Pokémon.
Il Pokémon leggendario cancellerŕ una parte della memoria agli allenatori presenti. Ash, dopo aver dimenticato la sua avventura, intravede Mew e lo scambia per Ho-Oh, il Pokémon che ha avvistato al termine del primo episodio dell'anime.
Ecco il Trailer.